Contiene 26 capítulos, 13 en la primera temporada "Vampire Knight" que fueron realizados entre el 8 de abril del 2008 hasta el 1 de julio del 2008, y otros 13 en la segunda temporada "Vampire Knight Guilty" entre el 6 de octubre del 2008 hasta el 29 de diciembre del 2008.
La historia comienza con el primer recuerdo de Yuuki, en el que se encuentra perdida durante una tormenta de nieve y es atacada por un vampiro fuera de control (Vampiro de nivel E), pero es rescatada por otro vampiro, Kuran Kaname(Vampiro Pura Sangre). Kaname, la lleva junto a Cross Kaien, éste se convierte en su padre adoptivo, y más adelante, en el director de la Academia Privada Cross. La Academia tiene un sistema de clases nocturnas y diurnas, pero poca gente sabe que oculta un secreto: los alumnos de la Clase Nocturna son en realidad vampiros. El director y Kuran Kaname creen que es posible una convivencia pacífica de humanos y vampiros.
Zero, es un chico procedente de una familia de cazadores de vampiros cuyos padres fueron asesinados por la vampiresa del eterno florecer( Hiou Shizuka),cuatro años atras, es uno de los pocos de la Clase Diurna que conocen el secreto y se ocupa de mantener el orden en la Academia junto a Yūuki; odia a los vampiros más que a nada en el mundo por tanto está en contra del pacifismo del director y odia bastante a Kaname por ser uno de ellos, pero a su vez también oculta un gran secreto que lo tortura día a día.
A pesar de su profundo amor hacia Kuran Kaname, Yūuki no es capaz de aceptarlo completamente ya que una parte de ella siempre ha amado a Zero, la persona que ha vivido junto a ella estos últimos cuatro años, pero quien no desea mostrar su naturaleza verdadera por temor a dañarla. A través de la historia se van revelando los profundos lazos que Yūuki tiene hacia Zero y se da a conocer que no importa lo que pase,que ella, prefiere sacrificar su vida antes de verlo morir a él, por ello acepta ayudarle y no teme acercárse a èl aun sabiendo que a Kaname le disgusta y enfurece.